“Descubrimos la enfermedad de mi hijo casi por casualidad. Durante unas pruebas rutinarias detectaron que tenía los neutrófilos casi a cero. Lo ingresaron en neonatos bajo aislamiento estricto y después de varias semanas sin mejora, lo trasladaron a un hospital especializado. Pasados unos meses le diagnosticaron neutropenia congénita severa, una enfermedad rara causada por una mutación en el gen ELANE”, dice a la Agencia Sinc Laura Ferro, madre de un niño con esta dolencia que afecta aproximadamente a 1 de cada 200 000 nacimientos, que nos atiende desde el hospital.
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Esta condición deja a la persona que lo padece extremadamente vulnerable a infecciones que pueden poner en riesgo su vida, incluso las más comunes, lo que requiere que los pacientes se sometan a múltiples hospitalizaciones.
En Europa, más de 30 millones de personas conviven con alguna de las más de 7 000 enfermedades raras identificadas. La medicina de precisión, apoyada en el análisis genómico, es fundamental para abordar este tipo de patologías, ya que más del 80 % de ellas tienen base genética. Además, afectan a pacientes desde edades tempranas, lo que convierte el diagnóstico precoz en un reto.
“En el caso de mi hijo, la detención temprana puede haberle salvado la vida. Con el nivel de neutrófilos que sufría, si no se le hubieran realizado pruebas extra en su nacimiento, cualquier organismo le podría haber causado una infección que se habría complicado rápidamente, antes de que nos hubiéramos dado cuenta”, añade Ferro.
Este es un paso fundamental, según los datos publicados en el estudio Orphanet Journal of Rare Diseases de 3 304 pacientes del Registro Español de Enfermedades Raras (1960–2021), el 56,4 % experimentó un retraso diagnóstico y la media de tiempo para obtenerlo es de 6 años.
En la última década, los avances de la secuenciación genómica han aumentado la fiabilidad, son de ‘alto rendimiento’ —permiten analizar múltiples genes simultáneamente— y se rentabilizan al facilitar que se implementen en los sistemas de salud públicos. Gracias a ello se han identificado variantes genéticas que antes pasaban desapercibidas, lo que mejora la toma de decisiones clínicas con diagnósticos más precisos y posibilita el desarrollo de tratamientos dirigidos.
“En general, el diagnóstico genético ayuda a las familias a saber qué les espera, es decir, cuál será el progreso de la enfermedad. En un 5 % a 10 % de los casos, puede que haya un tratamiento. Finalmente, puede servir a los padres a decidir si es recomendable que tengan otra hija o hijo”, apunta a SINC Vicente Yépez, de la Universidad Técnica de Múnich y coautor de un estudio sobre cómo desentrañar enfermedades raras no diagnosticadas mediante la secuenciación genómica de lectura larga de alta precisión.
“Nosotros comenzamos con el tratamiento existente de inyecciones subcutáneas e intravenosas. Sin embargo, esto solo fue efectivo durante poco más de un año. Después de múltiples pruebas sin encontrar la causa, y por el alto impacto en su desarrollo y el aislamiento estricto, los médicos decidieron optar por un trasplante de médula ósea. Nos tuvimos que trasladar a un hospital de la Comunidad de Madrid y actualmente continúa su recuperación”, explica Ferro.
Casos difíciles de resolver
Yépez y su equipo, entre los que se encuentran científicos del Centro de Regulación Genómica de Barcelona, publicaron este año un estudio en la revista Genome Research que utiliza la tecnología de lectura larga para secuenciar fragmentos del ADN con gran precisión. Lo aplicaron en 293 individuos de 114 familias con enfermedades raras previamente sin diagnóstico. Este grupo incluía aquellas denominadas como “insolubles” y otros casos con sospecha genética, pero no identificados mediante pruebas convencionales.
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Los pacientes se eligieron de acuerdo a varios criterios, como la diversidad de cuadros clínicos; en algunos casos ya habían pasado las pruebas de ADN de lectura corta sin resultados. “Este otro tipo de lectura ayuda a caracterizar variantes estructurales largas (varios exones e incluso varios genes), que incluyen deleciones, inserciones, translocaciones. También facilita identificar las repeticiones de secuencia corta. En esos dos ámbitos, es mejor que las tecnologías de lectura corta”, apunta Yépez, coautor de la investigación que se enmarca dentro del proyecto europeo Solve-RD.
La interpretación clínica y la validación en laboratorio permitieron resolver 12 casos con diagnósticos genéticos nuevos. Aunque no se halló una causa genética común en los síndromes considerados insolubles, se logró diagnosticar de forma clara el 11,8 % de las familias previamente sin diagnóstico, y se propusieron variantes candidatas en otro 5,4 %.
Una tecnología con alto coste
En dos casos concretos de pacientes de distintas familias afectados con distrofia muscular, la causa genética resultó ser inversiones en el cromosoma X que afectaron el gen DMD, que es el causante de la distrofia muscular de Duchenne. “Este tipo de inversiones es difícil de detectar en lectura corta”, añade.
En dos familias más, con dos miembros afectados con ataxia, usaron secuenciación de ARN y se encontró que la expresión del gen NOP56 estaba reducida en un 50 %. “Recientemente, ese gen se ha reportado que causa ataxia. El ADN de lectura larga permite observar ese tipo de repeticiones y se encontró en ambas familias”, apunta Yépez.
“El grandísimo problema ahora mismo es el coste. Esta tecnología es hasta cinco veces más cara que la de lectura corta. En Holanda están comenzando a implementarla a escala nacional, pero personalmente creo que no se justifica. En 2 a 3 años bajará y tal vez ahí sea recomendable. Para mí es más importante secuenciar el ARN para entender mejor el impacto de variantes todavía no reportadas como patogénicas”, enfatiza el experto.
Otro proyecto reciente del consorcio Solve-RD, publicado en Nature Medicine y que implicó a centros españoles entre las 37 entidades colaboradoras, logró diagnosticar a más de 500 pacientes con enfermedades raras previamente no diagnosticadas. En este trabajo la secuenciación de nueva generación (NGS, por sus siglas en inglés), combinada con la colaboración entre especialistas en genética, bioinformática y enfermedades raras, permitió reinterpretar variantes y nuevas clasificaciones.
Pero no solo para el diagnóstico es necesaria esta sinergia, las familias afrontan otros retos, como encontrar información y grupos de apoyo para el tratamiento. “En mi caso la mayoría estaba fuera de España, en EE UU fundamentalmente. Ser bilingüe me ha ayudado mucho, porque conozco a muchas madres que esto le dificulta aún más las cosas. He participado en varios seminarios web y en uno de ellos encontré al médico con el que hemos hecho el seguimiento y que nos ha ayudado finalmente con la opción del trasplante de médula, en colaboración con nuestro hospital de aquí“.
Resultados prometedores en España
Otro desafío es la integración de la secuenciación en la práctica clínica para enfermedades raras dentro de un sistema público de salud. Un programa piloto, que ha liderado el Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla, ha analizado genéticamente a más de 6 500 personas, de las cuales 6 267 eran pacientes con sospecha de enfermedad rara.
“Establecer bases de datos genómicas accesibles y vinculadas a información clínica actualizada, es esencial para avanzar en el conocimiento y mejorar las aplicaciones clínicas”, dice a SINC la investigadora del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS) Cristina Méndez-Vidal, que colidera el estudio publicado en el Journal of Translational Medicine, donde se propone aplicar un enfoque personalizado basado en NGS e integrado en el sistema sanitario.
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Gracias a una estrategia centrada en el diseño personalizado de sondas, paneles virtuales específicos y un módulo de medicina personalizada para priorizar variantes, se logró diagnosticar con éxito a más de 2 000 pacientes. “Además, el programa permitió extender las pruebas a familiares, realizar estudios prenatales y preimplantacionales, y orientar tratamientos farmacológicos o de terapia génica”, explica Méndez-Vidal.
Muchos de los tratamientos disponibles para estas enfermedades están basados en la modificación del genoma del individuo afectado, por lo que suelen ser específicos del gen, o incluso de la variante genética. “La medicina personalizada y de precisión ofrece la posibilidad de diagnósticos más certeros y rápidos, lo que significa reducir la incertidumbre de los pacientes y sus familias”, asegura a SINC Guillermo Antiñolo, científico de la Universidad de Sevilla y coautor del trabajo.
Tratamientos personalizados
Al identificar las causas genéticas subyacentes, se abre la puerta a tratamientos personalizados que pueden mejorar significativamente la calidad de vida de quienes padecen estas patologías, al ofrecer una mejor gestión de la enfermedad.
Además, la integración de datos clínicos y genómicos abre la puerta a nuevos estudios. “Nuestro estudio ha dado lugar a más de 5 000 investigaciones adicionales que incluyen pruebas prenatales, preimplantacionales y estudios de portadores. En algunos casos, sus hallazgos podrían abrir la puerta a tratamientos específicos o terapias génicas, ofreciendo una esperanza real de mejorar la salud y el bienestar de los pacientes”, recalca Salud Borrego, jefa de los laboratorios de la Unidad de Medicina Maternofetal, Genética y Reproducción del Hospital Virgen del Rocío de Sevilla.
En Europa existen ya varias iniciativas centradas en la implementación de la secuenciación de nueva generación en diversos sectores del sistema sanitario. En enfermedades raras, uno de los objetivos del consorcio IRDiRC es que todos los pacientes con sospecha de este tipo de dolencias sean diagnosticados en el plazo de un año.
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“Este logro no solo impacta positivamente en los pacientes diagnosticados, sino que también beneficia a sus familias, al permitir la identificación de otros miembros en riesgo o portadores y brindar información crucial para la planificación familiar (asesoramiento genético y reproductivo) y el manejo de la enfermedad”, argumenta la investigadora.
El caso de Andalucía es el primero de tipo corporativo que cuenta con todo lo necesario para integrar los datos genómicos y clínicos en un sistema de salud público interoperable, por lo que queda mucho por avanzar.
“A nosotros nos hubiera gustado tener la opción de la terapia génica y poder decidir qué se ajustaba más a su caso, pero para su enfermedad se ha empezado a desarrollar hace apenas unos meses y no estaría disponible hasta dentro de unos años, por lo que no era viable. La inversión en este tipo de enfermedades es fundamental”, concluye Ferro.
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